با فوت آیت الله بروجردی، نامبرده به تدریج به عنوان عالم ترین مرجع تقلید زنده زمان خود مطرح شد. بااین پشتوانه مخالفت با اقدامات محمدرضا پهلوی توسط سید روح‌الله خمینی از سال ۱۳۴۱ جدی تر شد و در واکنش به رفراندوم انجام شده توسط حکومت شاه و نتایج اعلام شده در آن، به ایراد سخنرانی و نصیحت شاه پرداخت. در این سخنرانی او رفراندوم برگزار شده را نمایشی خواند. دولت اعلام کرده بود که بیش از 99 درصد از مردم ایران به تغییرات پیشنهاد شده توسط شاه رای مثبت داده اند. در سال۱۳۴۳ به خاطر مخالفت با قانون کاپیتالاسیون و به اتهام اقدام علیه امنیت کشور به خارج از ایران (ترکیه، عراق و در نهایت فرانسه) تبعید شد. چرا که بر اساس قانون، دستگیری و زندانی نمودن مراجع تقلید منع شده بود. در طول دوران تبعید با ارسال نوارهای سخنرانی به رهبری فکری انقلاب می پرداخت و سرانجام پس از ۱۴ سال در ۱۲ بهمن ۱۳۵۷ به ایران بازگشت.

وی در روز بازگشتش به ایران در میان هواداران میلیونی خود که از سراسر ایران به تهران آمده بودند، در بهشت زهرا به سخنرانی پرداخت و مسئولین نظام پادشاهی را به چالش کشید. او با اشاره به جمعیت کیلیونی مستقبلینش گفت: «من توی دهن این دولت (شاپور بختیار) می‌زنم!... من به پشتیبانی این ملت دولت تعیین می‌کنم». با وجود این‌که در آرشیوهای سخنرانی  بحث در مورد آب و برق و ... وجود ندارد، برخی ادعا می‌کنند در این سخنرانی او برق و آب را مجانی اعلام کرد و پول نفت را به عنوان جیرهٔ ماهانه برای همه ایرانیان مقرر کرد.

با این وجود، هم‌اکنون دولت ایران بیش از ۴۲ میلیارد دلار یارانه انرژی (برق، گاز، نفت، بنزین و ...) پرداخت می‌کند که معادل درآمد نفتی کشور و ۱۰ درصد تولید ناخالص ملی است. ضمناً هزینه برق برای ۲۰ درصد مشترکین مجانی و کل انشعابات برق و آب شهر و روستایی و مساجد نیز مجانی محاسبه می‌شود.

ده روز بعد به دنبال شکست گاردشاهنشاهی، آخرین سنگر مقاومت نیروهای شاهنشاهی شکسته شد و انقلاب ایران به طور رسمی پیروز گردید و او به عنوان رهبر این انقلاب زمام امور را در دست گرفت. این ده روز، دههٔ فجر نامیده می‌شود و هر ساله جشن گرفته می‌شود.

با دستور سید روح‌الله خمینی، در ۲۴ بهمن ۱۳۵۷ دادگاههای انقلاب مسئول محاکمه مسئولین اجرایی-امنیتی نظام پادشاهی گشتند و عدهٔ با رای این دادگاه در روزهای نخستین اعدام شدند. در پاسخ به سازمانها و نهادهای غربی حقوق بشر، سید روح‌الله خمینی اینگونه پاسخ داد: «اینها،متهم نیستند بلکه محکومند و باید به عنوان محاربه از روی زمین برداشته شوند.اصل این است که ما اینها را محاکمه نکنیم چون اینها محکومند.»

انحلال مجلس سنا، دستور به تشکیل مجلس مؤسسان برای نوشتن قانون اساسی جدید، برگزاری همه‌پرسی فروردین ۱۳۵۸ برای برقراری نظام جمهوری اسلامی، در دستور کار قرار گرفت. در این همه‌پرسی که در ۱۲ فروردین ۱۳۵۸ انجام گرفت، بیش از ۹۸/۲ درصد مردم به جمهوری اسلامی ایران، رأی «آری» دادند. آیت‌الله خمینی در پیامی، این پیروزی را تبریک گفت: «... من به دنیا اعلام می‌کنم که در تاریخ ایران چنین رفراندومی سابقه ندارد که سرتاسر مملکت با شوق و شعف و عشق و علاقه به صندوق‌ها هجوم آورده و رأی مثبت خود را در آن ریخته و رژیم طاغوتی را برای همیشه به زباله دان تاریخ دفن کنند...» این روز، روز «جمهوری اسلامی ایران» نامیده می‌شود و هر سال جشن گرفته می‌شود. صادق طباطبایی می‌گوید که از مردم خواسته شده بود که اگر نظام دیگری را مد نظر دارند، پشت برگه بنویسند، و با بررسی برگه‌های معلوم شد که تنها چند صد نفر چنین کرده‌اند.